Nature 第三部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病领域这两项十分困难铜奖谈到为我们显现出了在过去的 2018 年中会所获得的这两项十分困难，在这些文章中会，该领域的主要研究员描绘出了他们挑选的本铜奖 3-5 项这两项十分困难，概述了它们的临床研究阻碍，以及对当前和未来学术研究的阻碍。

该铜奖谈到网络服务刊登于风湿领域公认期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍生物体 IF：15.661）上，小编将上头您领略风湿病领域第一线十分困难的精彩内容。

1-哮喘的传染病和外科手术

2018 年，哮喘猝死的外科手术获得了重大十分困难，显现出来了一种新的由药剂师主导的不战低胰岛素钠的政府机构方法有，并有证据指出别嘌呤醛意味著比非布司他不具备更好的心腹腔可靠度。

这两项十分困难：

以药剂师为主导的护理可以改善哮喘病征的治果，而且不具备已成本高效益 1

非布司他在哮喘和心腹腔传染病病征中会应以慎重运用于 2

IL-1β类似功用桑德斯单炎可以传染病哮喘猝死而不改变胰岛素钠水平 3

哮喘的政府机构建议

E

推荐意见

1

医疗保健技术人员即可提供医疗保健特别文档，尽早病征教育实习

医疗保健技术人员运用于风湿病学会胰岛素钠建议展开达标外科手术，进而提供适当的哮喘政府机构

解决病征对传染病的看法，并向他们提供有关哮喘的性质、状况、关联、原因和外科手术解决方案的文档

2

指标哮喘的严重总体和并发症

哮喘的严重总体可以通过哮喘白玉的存在或影像学上的侵蚀来指标

对高血压、心血管疾病、慢性肾脏传染病、心腹腔传染病、老年人等共病应以展开筛查和适当外科手术

3

设定胰岛素钠浓度的期望

一般病征 6u2009mg/dl

哮喘白玉哮喘、侵蚀性哮喘病征 5 mg/dl

4

开始不战钠外科手术

根据存在的并发症选项不战低钠外科手术和接续外科手术的血糖

运用于别嘌呤醛作为二线外科手术

非布司他外科手术同时存在心腹腔传染病的病征即可要慎重

确保病征对意味著在开始不战低钠外科手术此后十分困难愈演愈烈的哮喘猝死有传染病措施，有传染病哮喘猝死的行动计划

5

受控胰岛素钠和滴定钠外科手术以达到期望

每月受控胰岛素钠，直到达到期望

十分困难的随访病征意味著更进一步坚持外科手术

确保不战钠外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内生物合已成是 RA 潜在的类似物外科手术必即可

多年来细胞内生物合已成一直是生功用学的第一线，但在过去的十年中会，我们逐渐认识到细胞内生功用高能量学在抑制免疫系统细胞内系统不足之处的特殊性。2018 年的选项性学术研究已经凸显细胞内生物合已成是类风湿哮喘的潜在外科手术各种因素。

如何通过新陈生物合已成来抑制上皮细胞内的呢？前面我们来看类风湿哮喘 (RA) 中会细胞内生物合已成抑制基质和免疫系统细胞内的上皮细胞内步骤，如下示意图所示。己糖腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 小分子 RA 关节已成肝脏样滑表皮细胞内的侵扰性。通过焦磷酸介导 GPR91 转换已成的焦磷酸诱导结缔组织细胞内的腹腔作应用于，通过低氧诱导生物体 1α(HIF1α) 抑制腹腔结缔组织结缔组织细胞内 (VEGF) 作应用于。单核细胞生物体内中会灭活新陈生物合已成合已成酶腺苷 3β(GSK3β) 加剧糖酵解和氧化磷酸化提高，免疫系统作应用于提高，叶绿体稳定状态提高，叶绿体特别表皮的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项十分困难：

已成肝脏样滑表皮细胞内超糖酵解，表达大量己糖腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，小分子其侵扰表型；截断 HK2 是一种新的外科手术策略 1

通过焦磷酸介导 GPR91 摄取的焦磷酸诱导结缔组织细胞内的腹腔作应用于表型，通过低氧诱导生物体 1α小分子腹腔结缔组织结缔组织细胞内激素，加剧迁移、侵扰和腹腔长已成提高 2

在类风湿性哮喘和肾脏传染病中会，新陈生物合已成合已成酶腺苷 3β必即可小分子依赖于内质网到叶绿体海上运输钠，细胞生物体内的生物合已成活动提高 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病选项性中会微生功用组的效用

结构性性疾病（SLE）是多内脏性传染病传染病的体现，它是由宿主防御必即可的所致活化和对最基本的生命组合已成部分的免疫系统识别引致。在 2018 年，大肠免疫系统和候选病原体的嗜睡扩大已被选为 SLE 发病选项性中会最第一线的这两项十分困难。

这两项十分困难：

在白血病易感小鼠和结构性性疾病 (SLE) 病征亚集合中会，病原体从小肠转移到肝脏，意味著驱动诱导特别基因的表达和自身炎体的激发 1

对丝氨酸体 Ro60 的原始大肠杆菌共栖共同点功用展开免疫系统启动，可使易感有机体激愈演愈烈理性传染病和传染病特别的性传染病 2

与干燥症候群病征雷同，SLE 病征大肠病原体社会性有限；相对来说，这两组病征的口腔病原体组合已成有很大差异 3

前面是意味著引致 SLE 发病的免疫生功用选项性前面：在肥胖人集合中会，大肠隔断完好，由多种功用种组合已成的大肠病原体保持稳定不可逆的状态状态。愈演愈烈引人注意的结构性性疾病 (SLE) 意味著与大肠病原体社会性有限和大肠隔断受损有关，从而加剧许多并不相同的病原体特别的免疫系统嗜睡。大肠杆菌转移到灌注淋巴结和肝脏可加剧芳基烃介导 (AhR) 控制系统的激活、I 型诱导 (IFN) 特别基因的表达提高以及自身炎体的激发。早期大肠定植过渡到 B 细胞内库，并且更进一步微生功用集合功用种的平衡状态和对涉及性传染病发病催化反应的全人类自身炎原的大肠杆菌直向共同点功用的敏感性。暴露于大肠杆菌直系共同点功用可以造已成了自身炎体（例如丝氨酸核复合物 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 类似功用来提高效率外科手术

Wnt 瞬时效应用于必即可是迄今为止应用于骨质疏松症的合已成生物合已成治疗法的期望。2018 年的学术研究阐述了更多关于小分子控制 Wnt 特别瞬时效应用于的文档，包括天然 Wnt 减缓选项性和新的合已成生物合已成瞬时渠道，可以用来关键在于当前外科手术上头来的下一场。

这两项十分困难：

小分子 Wnt 类似功用在骨中会的调高，这意味著是炎硬化复合物治疗法的合已成生物合已成效用的SDK期状况，也意味著是炎 Dickkopf 特别复合物 1 治疗法的有限功效的状况 1-2

Wnt1 瞬时渠道意味著是一种新的低密度脂复合物介导特别复合物 5 (LRP5) 独立的合已成生物合已成必即可 3

以前忽视鞘氨醛-1-吡咯是催化生物体，那时候意味著是炎转换已成外科手术的各种因素 4

针对经典作品 Wnt 瞬时效应用于的治疗法上头来的下一场有很多：针对低密度脂复合物介导特别复合物 5 (LRP5) 小分子的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的炎硬化剂外科手术的初始血糖虽然是合已成生物合已成的，但会造已成了天然 Wnt 类似功用的调高，并在后续不尽相同血糖的外科手术中会被放大。随着时间的推移，这种调高减缓了外科手术的合已成生物合已成效用，加剧「外科手术SDK」。2018 年具体了包含 Wnt 瞬时转导和鞘氨醛-1-吡咯瞬时必即可在内的合已成（或半合已成）瞬时必即可。这些必即可到底受到天然 Wnt 类似功用调高的限制尚不清楚。攻下 Wnt 类似功用调高的其他方法有是截断多种类似功用或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 类似功用时代的准备好

Janus 腺苷（JAK）类似功用（jakinibs）通过大量细胞内生物体类似物河口瞬时效应用于，可适当外科手术性传染病性传染病和风湿性传染病。那时候已经研发出新的 JAK 类似功用，可以针对性减缓有机体 JAK 细胞内必即可，拥有更窄细胞内生物体著者，但这些类似功用与现有药功用相比如何？

这两项十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性类似功用，在银屑病哮喘的外科手术中会显著，且没有意想不到的可靠度问题 1

非甾体类炎炎药无效的强直性脊柱炎病征有别于 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床研究试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的适当性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇